Nachdem die MacManus Brüder Connor und Murphy zusammen mit ihrem Vater Noah vor 8 Jahren den Mafiaboss Joe Yakavetta ermordeten, flohen sie in ihre Heimat Irland.
Sie leben dort als einfache Schafhirten in den Bergen Irlands, bis zu dem Tage, an dem ihr Onkel Sibeal sie aufsucht und ihnen mitteilt, das ein bekannter und sehr geschätzter Bostoner Priester, Pater Douglas McKinney,  von einem Unbekannten in dessen Kirche ermordet wurde. Als wäre es nicht schon schlimm genug, dass die Nachricht über den Mord des braven Priesters die Brüder trifft, wurde der Mord auch noch so inszeniert das es aussehen solle, als wäre es das Handwerk der MacManus’ gewesen. Wer auch immer den Mord beging, vollbrachte diesen voll und ganz im MacManus-Stil.

Als Reaktion auf diese grausame Nachricht graben die Brüder ihre alte Kleidung,  ihre Ausrüstung und ihre Waffen wieder aus, woraufhin sie sich sofort auf den Weg zurück nach Boston machen.
Auf dem Frachter mit welchen sie in die Staaten zurückkehren, begegnen sie bei einem Wettkampf auf dem Deck einem mexikanischen U-Bahn-Kämpfer namens Romeo, der in ihnen die Heiligen erkennt. Nach kurzer Zeit beschließt er, sich ihnen anzuschließen um quasi als dritter Heiliger im Bunde zu engagieren.

Als Connor und Murphy eine Radiosendung mit dem Sohn von Joe Yakavetta hören folgern die Brüder daraus, dass dieser einen Auftragskiller anheuerte, um den Priester zu töten und damit die Brüder aus Rache an dem Mord seines Vaters zurück in die Staaten zu locken, um Vergeltung zu nehmen. Doch liegen Connor und Murphy mit dieser Vermutung richtig?

Inzwischen nehmen sich die Bostoner Detectives Dolly, Duffy, und Greenly dem Fall des Priesters an und beginnen den Tatort zu untersuchen, die Kirche in welcher der Priester ermordet wurde. Zu ihrer Unterstützung kommt FBI Special Agent Eunice Bloom hinzu, ein Schützling von Paul Smecker. Zusammen untersuchen sie den Fall und alle vier sind sich sofort einig, dass dieser Mord nicht das Werk der Heiligen ist. Auch, wenn anfangs oberflächlich betrachtet, vieles die Handschrift von Connor und Murphy trägt, sprechen die genauen Untersuchungen eine eindeutige Sprache. Der Winkel der Waffen, die Ausgangswunden sowie die Platzierung der Münzen stimmen nicht mit den Morden überein, welche die Brüder begannen. Aus den Recherchen und der Rekonstruktion des Vorganges, schließen sie daraus, das es sich um einen Täter handelt, der kleiner ist als die Brüder, und so ziemlich alles deutet für die vier darauf hin, dass dieser beauftragt wurde von Concezio Yakavetta, welcher immer noch auf Rache für den Mord an seinem Vater sinnt.

Allerdings gibt es da noch einen mysteriösen alten Italiener. Aber von diesem weiß nur Papa Noah, welcher schon eine böse Vorahnung hat… Nur, welche Rolle mag dieser Unbekannte wohl spielen? Was hat er mit dem Mord eines Priesters zu tun?

Connor, Murphy und Romeo indessen wenden ihre erste Aufmerksamkeit einem Lager, das von einer asiatischen Bande verwendet wird, um Heroin für Yakavetta herzustellen. Zu dritt zerschlagen sie das Lager und räumen kräftig auf, um so Yakavetta zu zeigen, das die Heiligen wieder da und bereit sind, den Mord an dem Priester zu rächen… Wer lässt sich so etwas auch gerne in die Schuhe schieben?

Doch nicht nur Yakavetta weiß nun, die die Brüder wieder zurückgekehrt sind, sondern auch Bloom und die Detektives bemerken dieses, als sie den Tatort im Lager untersuchen. Ja, hier waren die Brüder im gewohnten Stil am Werk.

Connor und Murphy hingegen suchen ihren alten Freund, den Barkeeper Doc auf, welcher ihnen sogleich hilfreich zur Seite steht woraufhin die Brüder dort unterkommen können. Connor und Murphy erfahren von ihm, dass der Mörder ein unabhängiger Auftragskiller sei und  kein Mitglied bei Yakavetta ist und das Yakavetta sich feige in einem Schutzraum, einem Panic Room, im  Prudential Tower vor den Heiligen versteckt.

Die Brüder und Romeo setzen sich mit George, einem Anhänger der Yaketta, in Verbindung und versuchen eine Gruppe von Gangstern in die Bar von Romeos Onkel zu locken, wobei die Brüder George sozusagen als Köder verwenden um die Gangster abzulenken. Nach getanem Werk lassen sie George frei, als Dank für seine Hilfe. Doch fast im selben Augenblick erscheint auch schon der geheimnisvolle Mörder, um die Brüder zu töten: Und wie es der Zufall will, erscheint Agent Bloom in der Bar und kommt Connor und Murphy zu Hilfe. Bloom teilt ihnen mit, das sie eine Bekannte von Smecker sei, denn offenbar verstarb  Smecker vor ein paar Jahren, und sie versichert das sie da sei, um die Brüder zu unterstützen und ihnen zu helfen, wie einst auch Smecker. Sie reinigt zusammen mit Connor, Murphy und Romeo den Tatort und sie lassen es so aussehen, als ob die Gangster sich gegenseitig niedergestreckt hätten, um somit den Verdacht auf die Brüder zu lenken.
Bloom nimmt Dolly, Duffy, und Greenly später mit in Doc`s Bar, wo Connor und Murphy sich aufhalten. Mittlerweile wissen sie, dass es sich bei dem Auftragskiller um einen sizilianischen Einwanderer namens Ottilio Pansa handelt.

 

 

Yakavetta, der mittlerweile glaubt, dass der Auftragsmörder mit welchem er in Verbindung steht, versucht ihn zu beschwindeln, beruft eine Sitzung mit seiner eigenen Mannschaft ein, um mehr von seinen eigenen Leuten auf den Straßen zu bringen. Jedoch, während Yakavetta sein Treffen mit seinen Leuten abhält, kommen die Heiligen an und töten Yakavetta und seine Mannschaft mit der Hilfe von Romeo und den Detectives. Bloom welche später den Tatort begutachtet, befragt Yakavettas rechte Hand, den einzigen Überlebenden, der sich während des Angriffs in Sicherheit bringen konnte, und sie erfährt, dass Pansa von einem alten Mann beauftragt wurde der sich “Der Römer” nennt.
Später kommt Greenly in Doc`s Bar, um mit den Brüdern den Sieg über Yakavetta zu feiern, doch unerwartet taucht Pansa auf und erschießt Greenly. Bevor nun die Schießerei beginnt, taucht Papa Noah auf, um Pansa nach Einzelheiten und dem Aufenthaltsort vom Römer zu fragen. Pansa weigert sich natürlich, Auskünfte zu geben. Letztendlich endet es damit, das Noah mit Pansa Russisches Roulette spielt, woraufhin selbiger verliert und stirbt.

Noah offenbart seinen Söhnen daraufhin, dass er weiß, wer der Römer ist. In den 1950er Jahren in New York arbeitete Noah für seinen Vater in einer Lederfabrik und musste mit ansehen, wie Mafiosi kaltblütig und brutal seinen Vater ermordeten.  Voller Wut und von Rache getrieben, tötet Noah die drei Gangster mit Hilfe seines besten Freundes Louie. Noah war dennoch nicht zufrieden, zu sehr war sein Hass gegenüber jeglichen Verbrechern geworden und so begab es sich, das Noah zusammen mit Louie begann, diese Gangster zu töten. Dies gelang bis 1975 , dann verriet Louie  Noah bei der Polizei, welche ihn daraufhin verhaftete und ihn für 25 Jahre ins Gefängnis steckte.

Bloom beschafft sich  illegal eine Datei über den Aufenthaltsort von Louie und teilt dies Noah mit, woraufhin ihr das FBI auf die Schliche kommt. Louie indessen bereitet sich der Vorsicht halber schon auf den Besuch von Noah und seinen Söhnen vor, und bittet um Schutz bei einem Freund, welcher ihm ein paar seiner Killer zu Louies Schutz vorbeischickt.
Als Noah alleine kommt, um Louie in seinem Herrenhaus zur Rede zu stellen, erzählt Louie ihm dass er immer schon in die Reihen der Mafia einsteigen wollte und Noah nur dazu benutze, die Konkurrenz zu beseitigen. Louie erzählt weiter, das er Noah, nachdem die unerwünschte Konkurrenz aus dem Weg geräumt war, nicht weiter benötigte und ihn an die Polizei verriet. Allerdings hatte die Mafia ihn nie gewollt, und lehnte Louie ab. Doch nach Papa Joes Tod half er der Yakavetta-Familie beim Wiederaufbau und lockte die Heiligen wieder aus ihrem Versteck, um einige Mafiosi töten zu lassen, um damit in den Reihen der Mafia aufzusteigen.
Connor, Murphy und Romeo indess folgen Noah, und treffen im Herrenhaus ein. Dort beginnt sogleich der Kampf gegen die Killer, welche in und um das Herrenhaus postiert sind. Doch während des Kampfes wird Noah tödlich verwundet. Mit seinem letzten Atemzug tötet Noah Louie und stirbt kurz darauf in den Armen seiner Söhne. Nachdem der Spuk vorbei ist, erwartet die Polizei Connor, Murphy und den verletzten Romeo vor dem Haus, und nimmt alle drei fest.

Agent Bloom, trifft sich mit Onkel Sibeal und bittet darum, an einem sicheren Ort untergebracht zu werden um so vor dem FBI zu fliehen. Doch als sie sich mit Sibeal trifft, ist die Überraschung groß, denn dort begegnet sie einem bekanntem Gesicht: Paul Smecker. Seinen Tod täuschte er damals nur vor, um im Untergrund die Heiligen und ihre Arbeit zu unterstützen und sie zu schützen
Er beginnt den Ausbruch der Brüder aus dem Hoag Gefängnis zu planen, selbst Demonstranten auf der Strasse fordern die Freilassung  für Connor und Murphy. Conner und Murphy gucken aus ihrem Fenster auf das Meer von Gefangenen im Hof und stellen fest, dass sie viel Arbeit haben werden, während sie darauf warten, befreit zu werden.